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【转载】Nature子刊 : 免疫治疗新突破——赛诺菲研发部发现三特异性抗体丨医麦猛爆料
Date: 2019-11-25


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    2019年11月22日/医麦客 eMedClub/--11月18日权威期刊Nature Cancer上发表了一篇论文该论文针对一项三特异性抗体通过共刺激T细胞受体增强肿瘤靶向和免疫治疗作用的研究进行了综述和探讨此课题由美国赛诺菲研发部的吴岚等人共同完成

▲图片来源Nature


抗体的演变史

    1890年生理学家Emil von Behring和微生物学家Shibasaburo Kitasato在接触白喉的破伤风毒素的动物血液中发现了作为保护性抗毒素的抗体抗体由此诞生从那时起它就成为了一个主要的研究课题在适应性免疫和广泛的特异性中起着关键性作用

    1975年免疫学家Georges Köhler和César Milstein在Nature杂志发表了一篇关于如何使细胞产生已知特异性抗体的报道这一发现为患有自身免疫和癌症疾病的人们带来了重大的生物学突破为未来抗体的临床试验成功奠定了基础由此对一个靶标具有特异性的抗体称为单克隆抗体成为首个获得广泛临床应用的癌症免疫疗法

    在随后的发展中科学家们在单克隆抗体发展的基础上研发出了双特异性抗体治疗方法通过含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁激发具有导向性的免疫反应攻击癌细胞并通过研究取得了相应的成果

    目前全球已有三款双特异性抗体药物获得FDA上市批准Amgen安进公司的BlincytoBlinatumomab靶向CD3和CD19用于治疗急性B淋巴细胞白血病TrionPharma公司的Catumaxomab靶向CD3和EpCAM用于治疗癌性腹水由于过于惨淡的市场销售情况2017年6月官宣永久撤市罗氏的双特异性抗体Emicizumab靶向凝血因子X和因子IXa用于治疗血友病

    鉴于双特异性抗体优良的免疫疗效以及广阔的发展前景科学家们开始着手研究三抗以及多抗的治疗方法寻求更强大的抗癌免疫疗效近日吴岚等人研发出了一款可使T细胞与骨髓瘤细胞紧密结合并增强T细胞抗癌作用的三特异性抗体它可以同时靶向CD38CD3以及CD28这三个靶点

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基于双抗技术的三特异性抗体

    众所周知早在2014年安进公司的Blinatumomab靶向CD3和CD19在临床上就取得成功且获得了FDA的批准上市它是一款同时靶向癌细胞表面的CD19抗原和T细胞表面CD3受体的双特异性抗体在治疗晚期B细胞急性淋巴细胞白血病B-ALL患者时能够将患者的缓解率和生存期翻倍而这类双特异性抗体主要就是通过有效激活T细胞的抗癌活性发挥疗效此款双抗中CD3作为T细胞受体TCR的一部分通过结合抗原分子来识别异常细胞

    吴岚等人基于双特异性抗体技术开发的三特性抗体可与CD3结合驱动T细胞的激活进而导致骨髓瘤细胞杀伤以及毒性细胞因子的产生和释放

    此外CD38在骨髓瘤细胞上高表达它代表着骨髓瘤治疗的诱人靶标目前已有靶向CD38的单抗daratumumab被批准用于治疗多发性骨髓瘤该蛋白也是急性淋巴样白血病和急性髓样白血病等癌症的潜在靶点与单抗相比含有CD38靶向的三抗在体外实验中裂解的癌细胞比例比单抗提高了3-4倍

    此款三特异性抗体与传统的双抗相比它主要增加了一个靶点——CD28也在T细胞上表达三特性抗体与该蛋白结合可驱动一种名为Bcl-xL的蛋白质的表达它可以阻断T细胞死亡从而提升T细胞杀伤癌细胞的持久性属于共刺激受体对T细胞的激活有着积极的调节作用当T细胞通过TCR识别其靶抗原后需要一种共刺激受体如CD28的参与才能实现有效免疫反应所需的持续T细胞增殖在缺乏共刺激的情况下通过TCR引发的激活会导致T细胞处于一种无效能的状态甚至在无共刺激时通过TCR识别抗原引发长期激活会导致T细胞发生细胞凋亡

▲三特性抗体的作用机制帮助T细胞靶向和杀伤癌细胞图片来源Nature

    由此各个靶标的作用可总结为CD3和CD28的参与提供了有效的T细胞刺激而抗CD38结构域则将T细胞引导至骨髓瘤细胞以及某些淋巴瘤和白血病它们的结合靶向可以有效地加强肿瘤识别和杀伤效能

    针对这一研究宾夕法尼亚大学Alfred Garfall博士和Carl June博士专门进行了评论并指出使用三特异性抗体治疗癌症是一个理念上的重要进步

▲图片来源Nature

    他们还指出利用三特异性抗体来治疗癌症是一项重要进展作为一种灵活的技术三特异性抗体可被用于靶向免疫调节信号的不同组合使用这类抗体抗癌可能比全身给药更安全比免疫单抗的用药更有效未来三特异性抗体有望为抗癌免疫治疗提供一条新出路


抗体生产难关

    随着免疫治疗的发展生物制药市场对抗体在短期内生产的各种重组蛋白质的需求日益增长从而迫切需要高效灵活的表达系统瞬时基因表达是满足这种需求的常用方法

    多年来人们用瞬时转染来快速且经济地制造着重组蛋白但每个瞬态系统都受到转染效率和细胞系本身固有生产力的限制尤其是在采用CHO细胞方面更是如此CHO细胞的多年细胞发酵是生物制药生产过程中最常用和最完善的系统之一它们是生物治疗蛋白生物制剂生产的主要宿主大约70%的许可生物制剂在CHO中生产由于其作为抗体生产的优选载体一直用于临床材料的更大规模生产所以目前急需解决其转染问题


解决方案

    为了解决这个问题Polyplus开发了一种先进的瞬时表达系统即FectoCHO™表达系统包含促进表达的新型化学限定的CHO培养基即FectoCHO™ CD表达培养基和性能强大的转染试剂FectoPRO®

测试发现FectoCHO™表达系统可以显著提高CHO细胞中瞬时表达蛋白质的产量并且包含以下优点

    其FectoCHO™ CD表达培养基更是专门针对各种CHO细胞如CHO-K1CHO-S和 ExpiCHO™-S进行优化从而使细胞的适应和培养变得极为简单无需繁琐的适应和培养此化学限定培养基配套FectoPRO®进行转染是最佳方案使得采用瞬时基因表达得到最高的蛋白质和抗体产量与竞争对手的系统相比蛋白质产量提高了4倍


FectoCHO™系统在悬浮CHO细胞中有着出众的蛋白质产量

   专为瞬时转染和蛋白质表达优化的化学限定培养基-FectoCHO CD 表达培养基和高效的转染试剂-FectoPRO的组合使得在各种 CHO 细胞如CHO-S和CHO-K1中均可得到更高的蛋白质产量


FectoCHO™系统是高密度细胞系统的理想选择

    FectoCHO™ 表达系统尤其适用于高密度细胞如ExpiCHO™-S细胞FectoCHO™ CD培养基能够在非常高的细胞密度下维持细胞的生长和活性长达10天配合使用FectoPRO®可保证更高的转染效率从而使在ExpiCHO™-S细胞中得到非常高的蛋白质产量


快速方便的 CHO 细胞适应

    FectoCHO™ CD 表达培养基可在培养高密度CHO细胞的同时还能在倍增时间短的情况下保持出色的细胞活力无论是何种CHO细胞此专门研制的培养基都有着快速方便的细胞适应细胞可在FectoCHO CD表达培养基中直接解冻细胞再经过几次传代后即可进行转染以达到最高的蛋白质产量不需要连续适应培养就可达到方便快速的细胞适应


化学限定组分的试剂盒

    FectoCHO™ 表达系统包含3个完美搭配的组分

    FectoCHO™ CD 表达培养基优化用于瞬时基因表达的化学限定细胞培养基

    FectoPRO® 转染试剂使用较低的 DNA 量即可得到惊人的蛋白质产量

    FectoPRO® Booster 表达增强剂通过增强基因表达来增加蛋白质的产量


卓越的批间重复率

    FectoCHO™ 表达系统的组分是采用严格控制的生产工艺进行生产和配制而成从而保证了每次实验都能得到高度重复的结果因此很容易得到重复的数据和相似的蛋白质产量

    由此可见FectoCHO™ 表达系统完美适用于在各种 CHO 细胞例如 CHO-K1CHO-S 和 ExpiCHO™-S 细胞中采用瞬时基因表达方法来生产蛋白质和抗体该化学限定成分的试剂盒是经过优化来发挥协同作用从而得到出众的蛋白和抗体的产量。



作者:医麦客
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来源:雪球
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