肿瘤新抗原免疫治疗
研究方向
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肿瘤新抗原(Neoantigen)免疫治疗简介
Date: 2019-08-31

20177月,英国科学杂志《Nature》同期发表两项独立临床I期试验结果,通过对肿瘤细胞进行DNARNA测序,寻找肿瘤细胞因基因突变而特异表达的新抗原(neoantigen),然后构建个性化的肿瘤疫苗,回输到体内激活免疫细胞,并杀死带有上述抗原的肿瘤细胞。这是首次在临床试验中取得成功的癌症疫苗研究。
      相较于正常的体细胞,肿瘤细胞一般具有大量的基因突变,也正是由于这些突变,造成癌细胞不受控制的恶性增殖。肿瘤细胞在基因突变的基础上往往会产生的带有特异性氨基酸序列变异的蛋白质,这些变异的蛋白质会被细胞内的蛋白酶水解,并与MHC分子结合,并呈递到细胞表面,然后被特异性T细胞识别并进行激活癌症免疫反应。这些肿瘤基因突变所引起蛋白序列改变,就被称为肿瘤“新生抗原”(Neoantigen)
      肿瘤新抗原(Neoantigen)是由肿瘤细胞突变基因编码的新生抗原,主要由基因点突变、删除突变、基因融合等产生的与正常细胞表达的蛋白不一样的新的异常蛋白。这些蛋白经过酶解之后形成的多肽片段,作为抗原经过DC细胞递呈给T细胞,可促使T细胞变为特异性地识别肿瘤新抗原的成熟活化T细胞,并使这些活化的T细胞数量增殖。利用肿瘤新抗原的免疫活性,皇冠游戏可以根据肿瘤细胞突变的情况设计合成新抗原疫苗,或新抗原EIE对患者进行免疫注射,达到治疗的效果。

一、新抗原免疫治疗的设计过程, 如下图所示,新抗原免疫治疗的过程设计大致如下:

1)获取肿瘤和正常细胞DNARNA

2)肿瘤细胞的全外显子测序WES

3)分析肿瘤细胞的体细胞突变,计算与HLA结合亲和力的突变新抗原

4)合成新抗原并进行体外免疫评估

5)检测特异结合新抗原的T细胞的数量是否增多



      筛选出的多肽,预期不仅可能激活细胞毒性T细胞,而且可能激活T辅助细胞。因此,除了可能与HLA I类分子结合的短肽(8-11个氨基酸)外,还包括可能与HLA II类分子结合的长肽(~17个氨基酸)。最后验证并确认neoantigen通过体内外免疫学分析,能激活特异性免疫反应。



、新抗原免疫治疗的几个关键步骤

1)准确的测序与精确的设计,这必须依靠算法的不断优化,包括HLA分型、新抗原与MHC结合力的计算、TCR分析等内容。

2)突破屏障,成功递呈。

3)激特异性T细胞(neoantigen-specific CTL)能够准确在肿瘤组织集结

4T细胞的抑制因素要及时更进解除

      因此,新抗原免疫治疗仍有许多环节需在进一步优化完善。无论如何,肿瘤新抗原给患者提供了一种新的免疫治疗方法,该方法具有副作用小、多靶点、无癌种限制、有免疫记忆等优点,研究院已有肿瘤新抗原疗法临床项目NCT03914768,NCT04085159,使广大患者获益。



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